GROMACS计算结合自由能之自由能微扰

分子动力学模拟主要可以计算平衡态过程中一些热力学数据，而自由能的计算是目前研究人员最为关切的问题之一。精准地计算结合自由能，一方面可以从模拟角度分析分子之间的相互作用，另一方面也可以为实验提供支撑并指导实验设计。本次，我们向大家介绍一种精确地自由能计算方法：自由能微扰（FEP）。

如下图所示，直接计算受体-配体之间的结合自由能是比较困难的，但是通过炼金术方法，可以将自由能的计算转化在热力学循环中。

（Chem. Sci., 2016, 7, 207–218）

而在具体的计算中，不需要将配体分子和受体分子之间的相互作用按照热力学循环每一个步骤进行单独计算，只需要慢慢的打开和关闭两者之间的相互作用，通过转换，就可以得到最后的自由能。具体来讲：这个计算包括了对配体进行单独计算和对复合体系进行计算两个方面，每个计算中，在mdp文件中设置一系列的缩放因子，从而进行一系列的模拟。每个单独的模拟对应了不同的缩放因子，即改变受体-配体或者配体-水之间的相互作用。

Lamda为0时是该体系的第一个模拟，在该状态下，相互作用是全部打开的，而随后慢慢打开Coul作用，之后继续打开vdw作用，这相当于上述循环右侧的耦合步骤，逐步增加配体-环境或者受体-配体之间的作用。在这里要注意的是一定要先对静电作用进行操作，在对范德华作用进行操作。

以小分子-水溶液相互作用为例：lambda为0时，小分子和水溶液之间的相互作用完全，而当lambda为1时，该项相互作用被完全屏蔽。如若mdp文件中lambda0和lambda1对调，则是一个增加相互作用(耦合)的过程。如图所示：

之后便是进行正常的分子动力学模拟步骤。只不过这里对于一个体系要进行许多模拟。

计算完成后便可以对上述一系列模拟产生的数据进行分析处理，这其中会涉及到较多的规则来判定这个模拟是否收敛。

第一种是判断后期的能量误差是否在合理范围之内。如图所示：

第二种则是判断不同状态组成的重叠矩阵。较理想的情况是每个模拟都会和左右相邻的两个体系之间具有较好的能量重叠。

而最后的结果一般为三项之和：配体能量项、复合体能量项以及对配体施加的限制项。

本次我们介绍了一种更为精确的结合自由能计算方法：自由能微扰。虽然计算过程繁琐，需要的背后原理较多，但是它能够提供与实验相媲美的精度，因此被广泛应用在药物研发，小分子结合能计算等研究领域。