英国阿斯利康制药用 Wolfram 技术在药物试验中构建监测肝功能的数学模型

数学建模不仅用于理解和设计新产品和药物；建模也可用于医疗保健，未来，你的医生可能会像阿斯利康的研究人员所开发的模型一样，用一个数学模型来检查你的肝脏。

肝脏是一个重要的器官，目前还没有一个真正的方法来长期补偿肝脏功能的丧失。肝脏发挥着广泛的功能，包括解毒、蛋白质合成和分泌消化所需的化合物等等。在美国和欧洲，多达15%的急性肝衰竭病例是由药物引起的肝脏损伤造成的，在测试新的候选药物时，伤害肝脏的风险是主要关注点。因此，为了安全地监测新候选药物对肝脏的影响，阿斯利康制药公司的研究人员最近发表了一种评估肝功能的方法，该方法结合了磁共振成像（MRI）和数学建模——可能允许早期识别人类的任何肝功能降低。

2014年，Wolfram MathCore 和阿斯利康合作开展了一个项目，我们研究了对阿斯利康对建模框架的一些修改。我们在 ISMRM-ESMRMB 联合年会上展示了这些可喜的成果，这是大型的国际磁共振会议。在这篇博文中，我将展示如何使用  Wolfram 语言来计算肝功能，以及如何在 Wolfram SystemModeler  中实现更复杂的肝功能模型。

你可能想知道在检查过程中，使用数学模型在肝脏内发生了什么。这一切都始于磁共振成像造影剂注入血液后，它在血液中扩散并最终到达肝脏。在肝脏内部（见下图），血管壁具有高度的渗透性，就像咖啡过滤器一样，允许药剂快速扩散到细胞外空间。核磁共振成像造影剂在肝细胞中积累，最后被排泄到胆汁中。积累和排泄需要细胞是健康的，有足够的能量，并且没有其他工作的负担。如果细胞受到损害，药剂的转移率就会降低。因此，通过模型中计算的转移率可以观察到肝脏功能的降低。

现在你对如何估计肝脏功能的基本知识有了一些背景，让我们进入计算和建模的有趣部分。我将首先展示我们使用的数据类型的例子。

从肝脏和脾脏的研究区域（ROI）的图像中提取数据。后者被用作直接测量血液中造影剂量的良好和稳定的替代物，因为脾脏细胞不积累任何造影剂；也就是说我们在脾脏的测量只受脾脏血管中造影剂的影响。ROI 可以是任何几何形状的。在 Mathematica 中，用一个自定义的交互式界面绘制和修改 ROI。当然，你也可以使用 Mathematica 中实现的一些自动算法选择整个肝脏或图像中的其他明显部分。

下面是使用图像类型的一个例子。这两张图像是在注射造影剂后约5分钟获得的，这就是肝脏高亮显示的原因（与之相比，例如在图像两侧可以看到的肌肉）。这些图像是在冠状成像平面上拍摄的，意思是当受试者仰卧时，你从上方俯视受试者，所看到的就是这些图像。图片 a )和 b )在离桌子不同的高度，其中 b)离桌子更远；在那里你还可以看到脾脏的一部分。

如果你熟悉人体解剖学，特别是医学影像学，可以注意到，这些图像看起来不像人类的内部。这里你的判断是对的：图像显示的是大鼠的内部，这是在阿斯利康进行的研究中使用的对象。

阿斯利康使用上述方法收集了相当多的关于其大鼠的高质量数据，在这里就不展示所有的数据。但是受到早期电视厨师的启发，我准备了一些其他数据。现在我将用三个对象来示范该方法；i ）肝功能正常的大鼠，ii ）肝功能轻微下降的大鼠，以及 iii ）肝功能严重下降的大鼠。数据涵盖了 60 分钟，其中前四分钟是基线（注射造影剂之前），用于后处理，所以这些数值根据定义应该等于零。

正如我之前提到的，数据是从两个不同区域的图像系列中提取的。这两个区域之一是肝脏，对这些数据进行后处理，我们得到了肝细胞内造影剂的平均浓度（从这里开始我将在代码中把这个数据集命名为 cHep ）。你可以在下图中看到所有三个受试者的浓度时间序列的变化。我会使用这些数据进行模型拟合。

第二个提取数据的区域是脾脏，经过后处理，我们得到了细胞外空间的平均造影剂浓度（我将这个数据集称为 cES ）。这个数据告诉我们有多少造影剂可以在肝脏中积累，它会被用作模型的输入。你可以在下图中看到所有三个受试者的数据变化。

为了在模型中使用测量的细胞外浓度（cES），这些值需要是连续值。因此，根据这些值来生成一个内插函数（intES），每种情况都有一个。由于前四分钟没有对比，根据实验设计，我们将这些值设为零。

而且我们可以检查与数据的一致性。这里我只展示正常情况，记住我们只是把前四个点设置为与零相同。

该模型是用常微分方程来定义的，我们求解肝细胞内造影剂的浓度。吸收来自细胞外空间（图中第3步），由动力学参数 k1 控制。使用 Michaelis-Menten 动力学，用动力学参数 V_max 和 K_m 来描述该药剂进入胆汁的转移。

由于肝细胞中的浓度的初始条件是：

在该项目中，对上述模型的简化进行了研究，具体而言，用线性速率方程来描述进入胆汁的流出。由于 Michaelis-Menten 动力学在低底物浓度下是近似线性的，如果造影剂的浓度足够低，这种简化就可以有效。

现在可以使用 ParametricNDSolve 解决这两个模型。由于我们在模型内有针对每个区域的插值函数（intES），我们需要专门为每个区域计算一个解：

为了使模型与数据相适应，我们需要一个目标或目标函数来指导我们的优化算法朝着正确的方向发展。在这种情况下，我使用了欧氏规范，作为衡量模型拟合程度的标准：

我会使用全局优化算法来估计参数，这需要很长的时间来完成，我喜欢看算法在参数空间中的移动。这样，我就可以看到它是否在挣扎，或者也许它发现了一个无法摆脱的局部最小值，或者其他任何可能有趣和有教育意义的观察。为了这个目的，可以使用监视器的功能：

为了改进优化，我们还会包括一个合理的参数边界和开始估计的清单，它涵盖了很多情形。

完成 Block 之上的代码，加上对 NMinimize 的必要输入，我们得到以下简洁的代码，帮助我们回答：肝脏的功能有多好？

TV-chef 的魔力再次启动，我们已经为三个主题准备了一堆最佳参数值（对于两个模型）：

将参数值与模型的参数解结合起来，计算出两个模型和三种情况的模型预测值：

下面你可以看到模型所做的预测与拟合的参数值与我们三个受试者的数据进行比较，这些受试者的肝功能从正常到严重下降。

可以从图中看到，在最后一种情况下，对比度的浓度明显降低。这种减少可以在数字下方的表格中得到量化的体现，在最后一种情况下，吸收率几乎低了 20 倍。值得注意的是，在这三种情况下，两种模型变体的吸收率在所有实际方面都是相同的，这表明使用对比剂流出到胆汁的线性描述而不是 Michaelis-Menten 动力学可能是有效的。另外，这些模型能够很好地预测数据；当然，如果不是这样，你就不会读到这些了（由于各种原因，来自人类的数据噪音会更大）。

在下面的动画中，我把对肝功能正常的大鼠的模型预测与获得的图像联系起来，这样你就能更好地理解数字与图像的关系。你可能还记得，在这篇文章的开头，肝脏是图像顶部的大器官。

在何塞-乌洛亚（Jose Ulloa）等人的原始论文中，第一个模型和数据都来自于此，模型参数能够区分不同的群体，具有很强的意义。在这个项目中，我们发现两个模型变体的吸收率实际上是相同的，而且简化模型也能很好地区分不同的组别。

阿斯利康开发的这些方法在大鼠身上进行了评估，阿斯利康和其他制药公司的工作仍在继续，以完善并最终利用这些方法在临床前和临床试验以及临床中调查肝功能。我们都对这些结果感到非常兴奋，当你在阅读这篇文章时，阿斯利康和 Wolfram MathCore 都在参与新的项目，致力于进一步评估这些方法，甚至将其应用于肝病患者。

在上述计算中，我完全使用了 Mathematica；然而，如下图所示，这些模型可以通过使用 BioChem 库在 SystemModeler 中同样容易实现。在这个特殊的案例中，模型包含的状态很少，所以用 Mathematica 编程实现模型同样快速，但如果这是一个更大的或分层的模型，SystemModeler 将是我的第一选择。值得注意的是，如果我用 SystemModeler 实现这个模型，拟合参数的代码基本上是一样的。原则上，我只需要对目标函数进行修改。

Wolfram MathCore 与林雪平大学医学图像科学和可视化中心（的研究人员合作，旨在为肝病患者提供全面的基于核磁共振的无创诊断工具集。例如，这项合作研发了一个数学模型，用于估计人类的肝功能，原则上是基于我们在这篇文章中展示的同类磁共振成像数据。这个模型的基本假设和上面使用的模型非常相似。下图显示了在 SystemModeler 中使用 BioChem 库实现的这个模型，关于这个模型的更多细节可以在我们的范例页面找到。

如果您想亲自尝试我所使用的工具，您可以获得 Mathematica 和SystemModeler 的试用版，并开始使用。

我们已经为很多客户做了许多咨询项目，从机器动力学和三维机械系统到热力学，当然也包括生命科学。我们与 MedImmune 公司（阿斯利康的子公司）合作的另一个生命科学项目的结果最近发表在《自然》杂志的一个子刊上。因此，如果您需要解决棘手的问题，或者想利用我们的工具快速启动和运行您的建模和仿真项目，请不要犹豫，与我们联系吧!